尽管人类对糖尿病知之已久，但在100年以前，糖尿病并没有有效的治疗药物。在当时，糖尿病患儿通常在确诊1年内死亡，成年患者中5%在2年内死亡，仅不到20%的患者能生存超过10年。患者只能通过“饥饿疗法”(禁食和热量限制饮食)尽可能改善症状，延缓死亡，但是长期的“饥饿疗法”带来了其他危害，如影响儿童患者的生长发育，甚至因饥饿导致患者死亡。1921年，科学家从狗的胰腺中成功获取了胰岛素提取物，并于1922年完成人类历史上首次胰岛素治疗，从此改变了糖尿病无药可治的局面，开启了糖尿病治疗新纪元。在此后的一个世纪里，糖尿病的治疗取得了世人瞩目的成绩，一方面，新型口服降糖药层出不穷，药物选择逐渐多样化;另一方面，胰岛素也在发展创新，从动物胰岛素到人胰岛素，再到胰岛素类似物，其有效性、安全性和便利性不断提升。尽管近年来新靶点口服降糖药发展迅速，但胰岛素在糖尿病治疗中的作用和地位仍不可取代，胰岛素依然是1型糖尿病患者赖以生存的治疗手段，也是2型糖尿病患者(尤其是病程长的患者)控制血糖、减少并发症风险的有效手段。

动物源性胰岛素

20世纪20年代以前，科学家们对胰腺与糖尿病的关系已有一定认识，且针对胰岛素的提取进行了一系列相对粗糙的实验。1921年，胰岛素的糖尿病治疗之旅正式开启，加拿大医师Frederick Banting等从狗的胰腺中成功获取了胰岛素提取物，并将提取物经静脉注射至切除胰腺的狗体内，发现其血糖降低。1922年，Frederick Banting等首次将提取的胰岛素应用于人体，14岁的糖尿病患者Leonard Thompson在接受胰岛素治疗10余日后，血糖降至正常水平，尿糖以及尿酮体消失，患者也因此变得愉悦且更有活力。从此，胰岛素登上糖尿病治疗的舞台，糖尿病治疗的历史由此改写，Frederick Banting等也因发现胰岛素而获得1923年的诺贝尔生理学或医学奖。1923年，胰岛素开始被大规模生产;至1925年，有12家制药公司进行胰岛素的生产。

胰岛素的大规模生产给更多糖尿病患者带来了新生的希望，但此时引入临床的胰岛素为短效制剂，需要1日多次注射，患者依从性差。为延长胰岛素的作用时间，科学家们尝试将胰岛素与不同物质(如阿拉伯胶溶液、油悬浮液、胆固醇和卵磷脂乳液等)混合，但收效甚微。后来，科学家们又尝试将胰岛素与锌离子和(或)鱼精蛋白等高碱性蛋白质结合，延缓胰岛素吸收进入血液，从而延长胰岛素的作用时间。1946年，中性鱼精蛋白胰岛素问世，与当时可用的常规胰岛素制剂相比，中性鱼精蛋白胰岛素起效较慢，作用时间较长，可持续12～18h。但其作用持续时间仍不够长，不能模仿人体生理胰岛素分泌，且生物利用度变异性大，低血糖风险较高。此外，科学家们将非晶型猪胰岛素(30%)和结晶型牛胰岛素颗粒(70%)混合，注射后可在皮下储存数日，作用持续时间与中性鱼精蛋白胰岛素相似。

在探索延长胰岛素作用时间的同时，胰岛素的纯化技术也在不断进展。20世纪70年代，色谱处理技术的进步使胰岛素与胰岛素原和其他免疫原性肽的分离成为可能。高纯度动物胰岛素由此问世，减少了胰岛素的给药剂量，也在一定程度上减少了动物源性胰岛素免疫原性引起的不良反应。整体而言，动物源性胰岛素生物活性低，具有免疫原性，易出现过敏反应和注射部位脂肪萎缩;而且产量低，不能满足临床需求。1955年，英国科学家Frederick Sanger完成了牛胰岛素的一级结构测定，并由此获得了1958年的诺贝尔化学奖;1965年，我国科学家首次实现了结晶牛胰岛素的人工全合成，这也是世界上首个体外合成的蛋白质。此外，英国科学家DavidS Nicol等在1960年明确了人胰岛素的氨基酸序列，为人胰岛素的人工合成奠定了基础。

人胰岛素

20世纪60年代，人胰岛素的化学合成也得到实现，并进行了初步的临床研究。但随着重组DNA技术的诞生，其光芒很快被掩盖。1978年，科学家们利用基因工程技术，生产出首个与人胰岛素序列完全相同的胰岛素产品。重组的人胰岛素纯度更高，大大减少了胰岛素注射引起的过敏和脂肪萎缩，并具有更好的产业化生产潜能。1982年，第1种重组人胰岛素产品获得批准。人胰岛素逐渐取代动物胰岛素被应用于临床。

随着血糖监测技术的发展，人们认识到需要长效胰岛素来获得更好的餐间血糖控制，而在进餐时需要使用起效迅速且作用短暂的胰岛素(基础/餐时概念)。20世纪80年代，C肽水平被用于评估机体生理性胰岛素水平变化。根据C肽水平检测结果，学者们认为人体生理性基础胰岛素分泌约占胰岛素全天分泌总量的50%，并建议开发基础胰岛素以模拟生理性基础胰岛素分泌。此时的基础胰岛素主要为基于重组人胰岛素的中性鱼精蛋白胰岛素。此外，学者们将人胰岛素中性鱼精蛋白胰岛素和短效人胰岛素按不同比例进行混合(即双时相预混胰岛素)，以在减少给药次数的情况下达到同基础-餐时给药的治疗效果。

人胰岛素类产品的发展进一步改善了糖尿病患者的治疗。但是，人胰岛素仍具有诸多局限性。如常规人胰岛素作用较缓，需餐前30～45min注射，不能模拟正常的餐时胰岛素分泌模式;人胰岛素中性鱼精蛋白胰岛素在不同注射部位的吸收速率存在差异，不同放置方式以及是否混匀均会影响其效力，浓度-时间曲线有明显峰值，低血糖发生率较高等。科学家们萌发了研发理想基础胰岛素的设想，希望能获得真正模拟基础胰岛素生理性分泌、平稳无峰的胰岛素。

胰岛素类似物

20世纪90年代，学者们对胰岛素的结构和成分进行了深入研究，发现对肽链进行修饰可改变胰岛素的理化性质和生物学特征。通过基因工程和重组DNA技术，改变人胰岛素分子的氨基酸结构，使药动学和药效学特性(作用时间、峰值和持续时间)改变，同时保持胰岛素分子的生物学特性和稳定性，由此获得胰岛素类似物。1996年，首个胰岛素类似物获批。胰岛素类似物的问世是胰岛素研发史上的又一个里程碑，为糖尿病患者提供了更接近生理性胰岛素作用模式的治疗手段。

速效胰岛素类似物

首个胰岛素类似物赖脯胰岛素于1996年上市，门冬胰岛素和谷赖胰岛素于1999年和2004年相继获批。所有速效胰岛素类似物都是在人胰岛素基础上替换1或2个氨基酸而获得。该类改变使赖脯胰岛素和门冬胰岛素二聚体之间的结合力减小，从而加速六聚体的解离及单体的吸收。谷赖胰岛素中，替换后的赖氨酸诱导单体间形成轻微的静电排斥与空间排斥，从而使胰岛素更多地以单体形式存在，起效更快，可在餐前0～15min或餐后立即注射。总体而言，与常规人胰岛素相比，胰岛素类似物起效更快，作用持续时间更短，更适合在进餐时应用。

双时相预混胰岛素类似物

同人胰岛素预混制剂类似，通过将速效胰岛素类似物及其鱼精蛋白悬浮液按不同比例混合，制得双时相预混胰岛素类似物。目前，赖脯胰岛素和门冬胰岛素均有相应的双时相预混制剂被应用于临床。双时相预混胰岛素类似物可同时具有短效和长效胰岛素的作用，可减少注射次数，简化治疗方案，但由于各成分的剂量不能单独调整，该类胰岛素更适合于那些食物摄入量和用餐时间较为固定的患者。

基础胰岛素类似物

2000年，首个长效胰岛素类似物甘精胰岛素100U/ml获批应用于临床，成功填补了“理想基础胰岛素”的空白，具有里程碑意义。甘精胰岛素用甘氨酸代替人胰岛素的A21位门冬氨酸，并在B链羧基末端增加2个精氨酸，可溶于酸性溶液中，皮下注射后形成微沉淀，并在生理pH下形成一个皮下储库，可持续缓慢地释放和吸收。甘精胰岛素作用持续24h，平稳无峰，能更好地模拟生理性胰岛素分泌，其临床疗效和安全性在长期临床研究中得到了有力验证，是目前临床常用的基础胰岛素。2005年，另一种长效胰岛素类似物地特胰岛素获批，其通过与外周血白蛋白可逆性结合而延长作用时间。

总体而言，长效胰岛素类似物浓度-时间曲线更平滑，作用持续时间延长，在模拟内源性基础胰岛素分泌方面优于中效胰岛素(如中性鱼精蛋白胰岛素)。

新型胰岛素类似物

为得到与生理胰岛素分泌更接近、作用更快的胰岛素，在速效胰岛素类似物基础上制得了超速效胰岛素类似物。2017年和2020年，超速效门冬胰岛素和超速效赖脯胰岛素先后在国外上市。超速效门冬胰岛素是在门冬胰岛素制剂中加入L-精氨酸和烟酰胺，L-精氨酸可促进溶液稳定，而烟酰胺可促进单体形成，加速胰岛素吸收。超速效赖脯胰岛素是在赖脯胰岛素制剂中加入曲前列环素和枸橼酸盐，加速胰岛素吸收。超速效胰岛素可在餐前甚至餐中给药，给药时间更灵活。

为寻找更理想的长效基础胰岛素，2015年，2种长效胰岛素类似物甘精胰岛素300U/ml和德谷胰岛素相继问世。甘精胰岛素300U/ml是在甘精胰岛素100U/ml基础上研发而成的新型长效基础胰岛素类似物，给予相同剂量时，前者的给药容积仅为后者的1/3。与甘精胰岛素100U/ml相比，甘精胰岛素300U/ml皮下注射后形成更紧凑的微沉淀，其表面积更小，胰岛素单体从微沉淀储库表面释放更为缓慢和持久，因而药动学/药效学更平稳持久，半衰期为19h，作用时间可持续36h。甘精胰岛素300U/ml更平稳持久的药动学/药效学有助于实现更平稳的血糖控制，以及更低的低血糖风险。葡萄糖钳夹试验结果显示，甘精胰岛素300U/ml的日内变异度较德谷胰岛素低20%。临床研究结果显示甘精胰岛素300U/ml的血糖控制效果与甘精胰岛素100U/ml、德谷胰岛素相似，但低血糖风险更低。

其他胰岛素的发展

临床上会采用餐时胰岛素和基础胰岛素混合给药的方式控制空腹和餐后血糖，目前上市的双胰岛素类似物有德谷门冬双胰岛素，含70%的德谷胰岛素和30%的门冬胰岛素，2种胰岛素成分独立存在，各自发挥作用。

此外，基础胰岛素与胰高血糖素样肽1受体激动剂按固定比例组成的复方制剂已获得美国食品药品监督管理局批准，目前已经有2种该类制剂(iGlarLixi:甘精胰岛素/利司那肽复方制剂;IDegLira:德谷胰岛素/利拉鲁肽复方制剂)在美国上市。基础胰岛素与胰高血糖素样肽1受体激动剂的作用机制互补，在协同改善血糖控制的同时，减少2种药物成分常见的不良反应(如低血糖、体重增加和胃肠道反应等)，可简化给药方案，提高患者治疗依从性。

总结

100年前，胰岛素的发现改变了糖尿病患者的命运，也改变了糖尿病学史。新的糖尿病治疗药物相继涌现，而胰岛素也在不断发展，其疗效、安全性及使用便利性持续提高，胰岛素仍是各类糖尿病的核心治疗手段之一。如今糖尿病患者的寿命大幅延长，生活质量显著提高，胰岛素发展的脚步却不曾停歇，更多创新胰岛素制剂得到研发，如胰岛素周制剂在临床试验中显示出良好的疗效和安全性，有望在不远的将来被用于临床。另一方面，胰岛素注射设备和技术也在不断发展，从最开始的注射器，到笔和泵，再到闭环胰岛素输送系统，胰岛素给药剂量越来越精准，患者舒适性越来越高。人工智能也开始被用于辅助胰岛素治疗策略。研究结果显示，人工智能决策支持系统指导的胰岛素剂量调整不劣于医师指导的剂量调整。另外，胰岛素吸入剂、口服制剂及透皮贴片等胰岛素非注射剂型也取得不少进展。目前，已有吸入型胰岛素在国外上市;口服胰岛素在Ⅱ期试验中显示了良好的降糖效果和安全性特性;胰岛素透皮贴片的疗效也已在动物模型中得到证实。

胰岛素的不断演变和丰富，将给糖尿病患者带来更多治疗选择，也将推动糖尿病管理朝更精准、更高效的方向迈进。