一、PAT技术的概要

过程分析技术（Process Analytical Technology，下简为 PAT）是一个系统，即作为生产过程的分析和控制，是依据生产过程中的周期性检测、关键质量参数的控制、原材料和中间产品的质量控制及生产过程，确保最终产品质量达到认可标准的程序。
PAT 技术大致分为：多变量数据获得和分析工具，现代工艺过程分析工具，工艺过程、终点监控和控制工具，持续性改进和信息管理工具。PAT 方法主要有光谱、色谱、质谱与联用等方法。

1.1光谱法

光谱法有原子发射光谱法(AES)、原子吸收光谱法(AAS)、紫外-可见吸收光谱法、红外光谱法等。其中：(1)原子发射光谱法是常见方法之一，但不能给出物质分子的有关信息，且类似氧、氨、卤素等尚无法检测；(2)原子吸收光谱法的应用较广，测定的元素有70多种，可用间接原子吸收法测定非金属和有机化合物，但多元素同时测定尚有困难；(3)紫外-可见吸收光谱法多用于研究具有共轭双键结构分子，常用于痕量分析、发光探针和分子取向测定；(4)红外光谱法是PAT中较常用的复杂分析技术 。

光谱在PAT的应用基本有：激光二级管、拉曼(Raman)、离子(UV/VIS，紫外线/可见)、近红外线(NIR)、中红外线(MIR)。

1.2色谱法

色谱法通常分气相色谱(GC)和液相色谱(LG)二种。色谱法因为分离效率高、灵敏度高、分析速度快而被广泛应用。其中：(1)气相色谱检测常有热传导、氢火焰离子、火焰光度、电子捕获等方面。气相色谱适用于在500℃以下、热稳定性好、相对分子质量在400以下物质的检测；(2)液相色谱中高效液相色谱法应用广泛，其采用高压泵、高效固定相和高灵敏度检测器等，具有色谱柱可反复使用、流动相可选择范围宽、流出组分容易收集、分离效率 高、分析速度快、灵敏度高等特点。

色谱在PAT的应用基本有：(1)气相色谱分析，依靠温度程序、压力程序与显示器的应用；(2)液相色谱分析，主要通过有等强度(isocratic)与梯度(gradient)来分析；(3)凝胶渗透色谱分析；(4)生物色谱分析。

溶氧传感器

二、PAT在制药工业的应用

2.1PAT在制粒、粉碎与混合生产中的应用

2.1.1粉粒的水分检测

在NIR(近红外)区域对水的吸收是非常显著的，利用近红外光谱的反射，固体粉粒中的水份很容易被测出。特点：(1)检测不接触产品或样品；(2)检测的是粉粒表面水份(穿透深度仅为几个 μm )；(3)虽检测结果不是很精确，但能反映百分数与趋势。

2.1.2在线粉碎粒径分析

现在制药生产所涉及到粉碎工艺正向超细化发展，对粉碎物粒径的在线分析也越显重要。把HELOS激光衍射系统和功能强大的RODOS干法分散系统相结合，其能对粉碎后颗粒粒径大小与粒径分布进行在线检测。

2.1.3混合检测的应用

混合生产过程中有很多指标需及时检测，一款PAT混合分析设备——混合监视器，可以实时检测，并应用到工艺的控制中，而不需要停止生产、采样、检测并重启设备等一系列操作。与传统混合的NIR分析设备不同，这套混合监视器采集近红外图像而不是点测量。NIR(近红外)测量平均的混合特性，而 这套设备的超光谱或化学成像能够迅速对混合组分的排列和尺寸进行鉴定并成像，从而得到混合更完整的信息，而这些信息的采集都不需要打开混合设备进行取样。

Rxn2拉曼光谱分析仪

Endress+Hauser Rxn2拉曼光谱分析仪采用成熟的拉曼光谱分析技术，专供分析实验室使用，具备模型转移能力，能够可靠完成常规样气组分识别，支持项目研发和早期工艺设计，优化工艺性能，提高产品质量，加快上市时间，最大化收益；同时可以减少人员接触，提高实验及生产安全。Rxn2拉曼光谱分析仪可选桌面台式安装型，或轮式移动推车安装型，方便在工艺研发实验室中灵活使用。

2.2PAT在片剂生产中的应用

在片剂生产过程分析中有一种在线分析仪，其是一种不具破坏性的测试分析，可利用NIR(近红外)光谱进行分析，主要用于片剂是活性成分和水分的测定。特点：分析快速(＜2min)，分析精确在0.1%之内，没有破坏性。

在片剂生产中用PAT还有：(1)片剂常规的溶出度检测，其是利用高效液相色谱(HPLC)仪，一般20min能出结果；(2)片剂质量NIR光谱分析的应用程序(API)，随着对片剂光谱分析研发的深入，人们发现片剂质量对粉粒密度的依赖性，而对这种密度可建立起一种多元性模型，利用此模型可提高片剂质量检测的精确性。特点：无损伤、无破坏，提高统计精度，能提供实时信息，也能连续含量均匀性检测。

2.3PAT在冻干过程的应用

用于监测过程中的水蒸汽与其它气体的情况，其可以测定干燥过程中气体成分和干燥终点及系统受污染或外界泄漏程度。实际上这是气体质谱分析技术在冻干机上的应用。但这种方法对SIP不适用。

2.4PAT 在生物发酵生产中应用

在线生物高效液相色谱(Bio HPLC)分析方法是高效液相色谱在生物发酵自动检测技术的发展。其要求有生物生产相适应的基础平台，用高效液相色谱在线蛋白浓度检测是从实验到生产的演变，人们可先用300L发酵桶进行可行性研究。可以说，生物高效液相色谱分析方法解决了生物发酵中蛋白浓度的在线检测，改善了处理过程的无菌状况，FDA的PAT方案符合cGMP。

三、PAT与制药装备

PAT是一种通过定时对关键质量和性能指标进行测量，并进行设计、分析、控制和制造过程的系统。PAT已经成为规范生产过程最优化的有效工具，从PAT得到产品成分的实时数据可以改进人们对生产过程的认知程度和控制程度。因此，可以利用高密集的、可再现性的产品数据来提高产品质量，通过更好的控制单元操作来避免延迟，如由释放时间产生的延迟，PAT在这其中起着举足轻重的作用。PAT是应该在制药装备设计阶段就考虑到，其目标是理解与控制整个过程。PAT是通过实行“设计保证质量”的原则来确保生产过程结束时的产品质量，在提高效率的同时减少质量降低的风险。在线的测量与控制系统将能缩短生产周期，防止次品和废料，提高操作人员的安全性和整体的生产效率。

Prima过程质谱仪

微生物发酵、细胞培养过程中，实时细胞代谢状态可以通过检测培养过程尾气中氧和二氧化碳浓度的微小变化进行表征。通过进一步计算可以获取表征细胞代谢的关键参数如：氧气消耗速率（OUR）、二氧化碳生成速率（CER）、呼吸商（RQ）。这些关键参数的波动能够直接反映细胞生理状态，如细胞生长和底物消耗等；同时，这些信息的获取将有助于及时调整过程工艺参数（通气、搅拌、补料等），从而实现过程的优化设计。因此，利用过程质谱仪对细胞培养过程中尾气组分进行分析，是监测工艺过程中细胞代谢状态变化和提高生产效率的有效方法。

未经允许不得转载：hth网页入口»PAT技术在制药工业的应用