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人体细胞免疫主要是由淋巴细胞，尤其是效应T细胞（killer T cell）完成的。但是在正常人体中，对于这些肿瘤有免疫效应的效应T细胞数量极其有限。因此人体一旦患上了诸如恶性肿瘤之类疾病时，单靠自身有限的可进行免疫的效应T细胞无法自我治愈。而CAR-T技术则可以通过一系列的生物工程技术使患者自身效应T细胞带上“工具”，并在体外大量增殖后回输进患者体内，从而起到对于某些肿瘤或其他疾病的细胞免疫治疗效果。

一、

CAR-T技术的定义

嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（Chimeric Antigen Receptor T-Cell，CAR-T）是一种新型的有效恶性肿瘤治疗方。这种方法巧妙地利用病人自身的免疫细胞达到减少或者清除癌细胞的效果。目前，CAR-T已经成为了一种有一定治疗效果的恶性肿瘤治疗方式，且已经逐渐发展出了四代技术。

二、

四代CAR-T技术介绍

目前，CAR-T技术已发展到较为成熟的阶段。依据胞内信号结构域的差异，可将其划分为四代，除第一代外，每一代都相较于上一代做出了一定的改进，也都有自身一定的缺陷。

2.1

第一代CAR-T技术

第一代CAR-T是比较不成熟的一种技术。它的细胞内部的结构域具有特别简单的属性。它能够识别靶抗原并激活T细胞，但无法诱导增殖信号及细胞因子生成。因此，它的存活率偏低，对大多是肿瘤细胞杀伤能力微乎其微，但对个别肿瘤的治疗效果很好。

2.2

第二代CAR-T技术

第二代CAR-T则是目前临床上主要使用的CAR-T技术。与第一代不同的是，它多了一个结构上的共刺激分子（COS）。在第二代技术中，也有使用可诱导共刺激分子（ICOS）的方法。这样的改变使得第二代CAR-T可以在没有外源性细胞因子的帮助下自我增殖，因此其对癌细胞的杀伤力更强。但即便第二代CAR-T相较于第一代有了极大的改善，且在临床上也经过长时间验证，形成了一套相对成熟的治疗体系，但它仍然无法完整的发挥出T细胞的杀伤能力。

2.3

第三代CAR-T技术

第三代CAR-T与第二代看似并无太大差别，只是在第二代的基础上又增加了一个共刺激因子，但是小鼠实验表明，第三代CAR-T的增殖能力及细胞因子的释放能力都要更强，同时，由于其有两个共刺激因子，所以在理论上可以减少CAR抗原识别脱靶的风险，防止因脱靶效应带来的严重毒性副作用。

2.4

第四代CAR-T技术

第四代CAR-T又称TRUCKs，这一代技术与前三代有显著差异，它增加了特殊的促炎症细胞因子（主要是利用IL-12），同时也增加了共刺激配体。从而，可以在体内局部引发炎症反应，招募更多来自体内的T细胞参与细胞免疫，减少了需回输的T细胞数量，扩大了CAR-T的临床使用范围。

三、

CAR-T技术应用的特点

3.1

解除抗原复合物的限制

CAR的嵌入赋予了CAR-T疗法一种非MHC限制性的识别、活化及增殖的方式，这样便大大增加了细胞毒性T淋巴细胞（CTL）主导的肿瘤细胞免疫。

3.2

CAR的普适性极好

由于很多种肿瘤细胞都表达几种相同或相似的肿瘤抗原，所以如果构建完成针对某一种肿瘤抗原的CAR基因，那么便可直接进行广泛利用，并且个体及肿瘤特异性极强。

3.3

识别肿瘤抗原的范围广

由于CAR属于人工构建受体，相较于天然识别受体种类更为繁多，不仅可以利用肿瘤的蛋白抗原，甚至可以构建识别糖脂类等非蛋白类抗原的识别受体，更为有效的对肿瘤细胞进行监测、识别和清除。

3.4

自体细胞排斥发生率更低

CAR-T是使用患者自体的T细胞通过细胞工程改造并在体外增殖而来，回输入患者体内之后，免疫系统发生排异现象的可能性更低。

3.5

有记忆能力，存活周期长

从第二代CAR-T开始，CAR-T已经具有了自我增殖的能力，加之其可脱离MHC的限制及自体排异发生率小，无论是在杀伤能力还是在杀伤时间持久性上，CAR-T都要优于其他免疫疗法。

四、

CAR-T技术的应用

4.1

治疗血液系统肿瘤

早在2010年，NCI的Rosenberg教授就通过CD19-CAR-T对淋巴瘤进行治疗，并取得了极为可观的临床效果，随后不久，Carl.June教授也同样通过以CD19为抗原受体的CAR-T技术治愈了一位CLL患者，并将结果发表。

4.2

治疗实体瘤

虽然CAR-T技术在实体瘤治疗上成效并不显著，但是有研究表明第一代CAR-T技术虽然不能增殖，却在神经母细胞瘤治疗方面有显著疗效。

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