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文章导读

司美格鲁肽（Semaglutide, 最初译为索马鲁肽）由糖尿病制药巨头诺和诺德开发，是一种新型的长效胰高糖素样肽‑1受体激动剂（GLP‑1RA , glucagon‑like peptide‑1 receptor agonist），也称胰高糖素样肽‑1类似物（GLP-1类似物）。2017年12月，司美格鲁肽首次在美国FDA获批上市，2018年2月于欧盟获批上市，2021年4月在我国批准上市。

适应症方面，司美格鲁肽最初获批用于糖尿病患者，FDA和欧盟先后获批其作为超重或肥胖者的减重处方药物，司美格鲁肽用于非酒精性脂肪肝炎（NASH）、阿尔茨海默症（AD）的适应症也在临床开发阶段。剂型方面，司美格鲁肽最初上市剂型为长效注射液，随后FDA批准了司美格鲁肽口服剂型的上市申请。

在这篇文章中，菌菌总结了注射用司美格鲁肽（索马鲁肽）的研发背景和发展历程，并就不同适应症（糖尿病、超重/肥胖、非酒精性脂肪肝炎）的研究进程展开了阐述，以便于大家了解注射用司美格鲁肽的开发和上市背景，以及上市前后的关键循证证据。

一、司美格鲁肽的开发背景

随着GLP-1类似物在糖尿病领域的兴起，艾塞那肽和利拉鲁肽短效日制剂在临床试验中取得积极结果。为改善每日注射的不便利性，相关企业将目标转化为长效GLP-1类似物的开发，例如融合白蛋白或免疫球蛋白IgG Fc片段，通过降低肾脏清除率、延长半衰期开发长效制剂，如阿必鲁肽和度拉糖肽。

诺和诺德GLP-1类似物——司美格鲁肽的研发策略为：通过可逆性结合白蛋白，延长GLP-1类似物的半衰期。但由于白蛋白和GLP-1R（受体）的竞争性结合，GLP-1类似物与白蛋白的结合会降低GLP-1类似物与GLP-1R的结合效率，且仅未结合白蛋白的GLP-1类似物能发挥药效作用。即在药物设计中白蛋白结合活性与GLP-1R结合活性无法兼得。

为平衡司美格鲁肽与白蛋白、GLP-1R的结合活性，实现肾脏清除和药效的平衡，诺和诺德研发团队基于GLP-1结构特性，在天然GLP-1（7-37）基础上对司美格鲁肽进行了适当的改造，设计策略如下所示：

（1）司美格鲁肽第8位的丙氨酸被α-氨基异丁酸（Aib, 2-氨基异丁酸）取代，目的是抵抗二肽基肽酶-4（DPP-4, dipeptidyl peptidase-4）的降解作用，同时提高司美格鲁肽与GLP-1R的亲和力。

（2）司美格鲁肽第26位的赖氨酸连接了一个C18 脂肪二酸侧链，并以谷氨酸作为连接头（γGlu-2xOEG linker），目的是增加白蛋白的亲和力，避免药物被肾脏快速清除，延长药物半衰期。

（3）司美格鲁肽第34位使用了精氨酸取代赖氨酸，目的是避免C-18 脂肪酸链错位结合，提高侧链的稳定性。

图1: 司美格鲁肽的结构设计

小结：基于GLP-1的结构分析，诺和诺德研发团队对天然GLP-1进行了3个氨基酸位点的改造，最终设计的司美格鲁肽是一种重组多肽，由31个（7-37）氨基酸组成（肽骨架由酵母发酵生产），第8位取代为α-氨基异丁酸，第26位氨基酸连接了脂肪酸侧链，第34位取代为精氨酸，赋予其抵抗DPP-4降解、延长药物半衰期、提高稳定性及GLP-1R亲和力的特性。

耀海生物重组多肽/蛋白平台基于大肠杆菌和酵母表达系统，已成功交付多个重组多肽项目（包括GLP-1类似物），具有丰富的重组多肽生产和质量检测服务经验，全速推进重组多肽或蛋白类生物制品的上游开发进程。

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二、注射用司美格鲁肽的关键临床研究与上市进程

全球范围内，注射用司美格鲁肽获批适应症包括糖尿病（美国、欧盟、日本、中国等）和肥胖或超重（美国、欧盟），已进入临床阶段的在研适应症包括非酒精性脂肪肝炎（NASH）。在下文中，菌菌将根据产品上市或研发进程，总结注射用司美格鲁肽各项适应症的发展历程与关键临床研究。

2.1注射用司美格鲁肽与糖尿病

2017年12月，注射用司美格鲁肽（周制剂）首次在美国获批上市，美国FDA批准司美格鲁肽注射液（商品名：OZEMPIC诺和泰）用于成人2型糖尿病患者的血糖控制，在饮食控制和运动基础上，作为2型糖尿病成人患者的辅助治疗，维持剂量为0.5mg-1mg。注射用司美格鲁肽降糖适应症的获批基于多项III期临床研究——SUSTAIN系列研究，包括SUSTAIN 1-6，以及纳入日本人群的4091和4092。其中SUSTAIN 1-5研究终点为降糖疗效和安全性，治疗药物为司美格鲁肽单药或联合其他降糖药物（二甲双胍、磺脲类、胰岛素或其他口服降糖药），对照组为安慰剂或阳性对照（DPP-4抑制剂、胰岛素或其他GLP-1类似物），验证了司美格鲁肽单药或联合其他药物的良好降糖疗效，可用于既往接受或未接受降糖治疗的2型糖尿病患者。

2020年1月，FDA批准注射用司美格鲁肽新适应症的上市：用于降低伴有心血管疾病的2型糖尿病成人患者的主要不良心血管事件（MACE：心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）风险。该项获批主要基于SUSTAIN 6研究，SUSTAIN 6研究纳入糖尿病合并心血管疾病患者，以安慰剂作为对照，研究主要终点为主要不良心血管事件（MACE），观察时间至少为2年。临床结果显示，司美格鲁肽显著降低了主要不良心血管事件。

除美国外，注射用司美格鲁肽2型糖尿病适应症在其他国家的获批时间依次为：2018年2月至3月先后在在欧盟和日本上市；2021年4月在国内获批上市，主要基于在国内开展的SUSTAIN China研究。

图2: 司美格鲁肽降糖适应症的发展历程

2.2注射用司美格鲁肽与超重/肥胖

2021年6月，FDA批准了注射用司美格鲁肽的新适应症：适用于肥胖或超重成人的体重管理，具体适应症为：肥胖（BMI≥30 kg/m²）人群或超重（BMI≥27 kg/m²）合并肥胖相关并发症的人群，商品名为WEGOVY，维持剂量是2.4 mg。该适应症的获批主要基于4项临床研究——STEP 1-4系列研究，研究随访时间为68周，研究终点为68周的BMI较基线的降幅百分比。结果显示，司美格鲁肽治疗组BMI降幅显著高于安慰剂组。

2022年12月，FDA批准WEGOVY适应症拓展至12岁以上青少年的减重，主要基于STEP TEENS研究。研究显示，在接受司美格鲁肽治疗的人群中，68周时的BMI较基线降低14.7%，显著优于安慰剂组。

除美国外，欧盟EMA于2021年12月批准了WEGOVY用于成人肥胖或超重人群的体重管理新适应症。国内司美格鲁肽用于减肥的III期临床已完成。

2.3注射用司美格鲁肽与NASH

据诺和诺德公示管线，注射用司美格鲁肽用于NASH患者的适应症已进入III期临床阶段。据文献报道，为期72周的II期研究结果显示，合并F1-3期肝纤维化的NASH患者，每日1次皮下注射0.1-0.4mg司美格鲁肽进行治疗。结果显示，NASH缓解且无纤维化恶化的患者比例显著高于安慰剂组，且缓解率随药物剂量递增而提高，0.1mg组为40%，0.2mg组为36%，0.4mg组为59%（安慰剂组为17%）。这项II期试验在美国、欧盟等多个中心进行，国内已经启动III期临床试验。

三、展望

为扩展司美格鲁肽的生命宽度，扩大产品组合的影响，诺和诺德除开发司美格鲁肽注射剂型外，还开发有口服剂型，以及司美格鲁肽与胰岛素、司美格鲁肽与达格列净（SGLT-2抑制剂）的复方制剂，在研适应症包括糖尿病、肥胖或超重、NASH、阿尔兹海默症（AD），其市场占有率不可低估。

随着司美格鲁肽专利临期，仿制药（生物类似药）的黄金时代到临。CDE公示信息显示，多家药企提前布局了司美格鲁肽生物类似药的开发，包括丽珠集团新北江制药、重庆派金、上海博唯/重庆宸安、珠海联邦制药、通化东宝、北京质肽生物等，均以生物类似药进行申报；另有石药中奇和齐鲁制药，以化药新药进行司美格鲁肽的申报；国内生物类似药最高研发阶段已至临床III期。同时，国内司美格鲁肽原料药市场也被激发，天吉生物制药、诺泰生物等原料药申报均获受理。

耀海生物基于多年微生物表达体系（大肠杆菌、酵母）CDMO服务的经验，具备GMP级别重组GLP-1类似物的生产服务能力：生产周期短、产品质量达标，可以满足产品注册申报的需求。以期成为众多生物企业在GLP-1类似物赛道的助跑员！

参考文献

[1] Dhillon S. Semaglutide: First Global Approval. Drugs. 2018 Feb;78(2):275-284. doi: 10.1007/s40265-018-0871-0.

[2] Knudsen LB, Lau J. The Discovery and Development of Liraglutide and Semaglutide. Front Endocrinol (Lausanne). 2019 Apr 12;10:155. doi: 10.3389/fendo.2019.00155.

[3] Kalra S, Sahay R. A Review on Semaglutide: An Oral Glucagon-Like Peptide 1 Receptor Agonist in Management of Type 2 Diabetes Mellitus. Diabetes Ther. 2020 Sep;11(9):1965-1982. doi: 10.1007/s13300-020-00894-y.

[4] FDA. Semaglutide (OZEMPIC). 2017-2023.

[5] EMA. Semaglutide (OZEMPIC). 2018-2023.

[6] Novonordisk. R&D pipeline.

[7] CDE. 司美格鲁肽.

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