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文章导读

上篇文章中，菌菌整理了注射用司美格鲁肽（索马鲁肽）的发展历程，包括其用于不同适应症（2型糖尿病或肥胖/超重）的开发背景、上市进程以及关键临床证据。

小伙伴们要注意，注射用司美格鲁肽不同用途（降糖或减重），其维持剂量也有所不同。以美国FDA为例，糖尿病患者使用司美格鲁肽注射液时，推荐的维持剂量为1mg，也可增加至2mg，每周一次；而超重或肥胖人群推荐的维持剂量是2.4mg，每周一次。详细的司美格鲁肽注射液发展历程可戳链接查看：GLP-1类似物——注射用司美格鲁肽（索马鲁肽）的发展历程

原研企业诺和诺德为延长司美格鲁肽的生命周期，开发了司美格鲁肽口服片剂，最早于2019年9月获美国FDA批准上市，随后在2020年4月、6月获欧盟EMA和日本NMPA批准上市；据CDE官网显示，司美格鲁肽片剂申报上市已获受理。

今天这篇文章，菌菌将介绍 司美格鲁肽片剂（索马鲁肽） 的研发背景和发展历程，并就不同适应症（ 糖尿病、超重/肥胖、阿尔兹海默症 ）的研究进程展开阐述，以便于大家了解司美格鲁肽片剂的开发和上市背景，以及上市前后的关键循证证据。

一、司美格鲁肽片剂的开发背景

1.1司美格鲁肽结构的设计

诺和诺德口服GLP-1类似物——司美格鲁肽片剂，沿用了注射用司美格鲁肽的结构。为实现口服剂型，研发团队使用了SNAC（N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠），以促进司美格鲁肽的胃肠道稳定性和吸收效果。

司美格鲁肽药物开发目的是延长司美格鲁肽的体内半衰期、提高GLP-1R结合力。

结构设计策略如下：

（1）司美格鲁肽第8位的丙氨酸被 α-氨基异丁酸（Aib, 2-氨基异丁酸）取代，目的是抵抗二肽基肽酶-4（DPP-4, dipeptidyl peptidase-4）的降解作用，同时提高司美格鲁肽与GLP-1R的亲和力。

（2）司美格鲁肽第26位的赖氨酸连接了一个C18脂肪二酸侧链，并以谷氨酸作为连接头（γGlu-2xOEG linker），目的是增加白蛋白的亲和力，避免药物被肾脏快速清除，延长药物半衰期。

（3）司美格鲁肽第34位使用了精氨酸取代赖氨酸，目的是避免C-18 脂肪酸链错位结合，提高侧链的稳定性。

图1: 司美格鲁肽的结构设计

口服剂型的多肽或蛋白类药物开发过程面临的挑战包括：低pH值、蛋白水解酶活性导致其在胃中被降解、胃肠道表皮的渗透性有限，从而导致其生物利用度极低。

为提高司美格鲁肽的生物利用度，诺和诺德研发团队选择了吸收增强剂SNAC修饰司美格鲁肽。口服剂型有以下特征：SNAC可增加司美格鲁肽分子的局部pH，防止胃蛋白酶对多肽药物的降解，在细胞膜表面借助浓度梯度使司美格鲁肽穿透胃黏膜，从而吸收入血。

图2: 司美格鲁肽片剂的体内吸收机制

小结：基于GLP-1的结构分析，诺和诺德研发团队对天然GLP-1进行了3个氨基酸位点的改造，分别为第8位、26位和34位，赋予其抵抗DPP-4降解、延长药物半衰期、提高稳定性及GLP-1R亲和力的特性。最终设计的司美格鲁肽是一种重组多肽，由31个（7-37）氨基酸组成（肽骨架由酵母发酵生产）。司美格鲁肽口服剂型添加了SNAC修饰，促进司美格鲁肽的吸收，减少胃蛋白酶的降解，由此提高司美格鲁肽的生物利用度。

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二、司美格鲁肽片剂的关键临床研究与上市进程

全球范围内，司美格鲁肽片剂获批适应症包括糖尿病（美国、欧盟和日本），已进入临床阶段的在研适应症包括肥胖/超重、阿尔兹海默症（AD）。在下文中，菌菌将根据产品上市或研发进程，总结司美格鲁肽片剂各项适应症的发展历程与关键临床研究。

2.1司美格鲁肽片剂与糖尿病

2019年9月，美国FDA批准司美格鲁肽片剂的上市，商品名RYBELSUS，适应症为：辅助饮食和运动用于改善2型糖尿病成人患者的血糖控制，起始剂量为3mg，维持剂量7mg或14mg，每日一次。其中一条使用限制为：对于饮食和运动不足的患者，不建议将其作为一线治疗方案（注：2023年1月FDA移除了该限制）。司美格鲁肽片剂的获批是基于PIONEER 1-8全球性临床试验，其中PIONEER 6研究以心血管事件为终点事件，其他7项研究以降糖疗效为终点事件。研究治疗药物为司美格鲁肽单药或联合其他降糖药物，如二甲双胍、磺脲类、SGLT-2抑制剂、胰岛素或其他口服降糖药，对照组包括DPP-4抑制剂西格列汀、SGLT-2抑制剂恩格列净、其他GLP-1类似物利拉鲁肽，研究验证了司美格鲁肽片剂单药或联合其他药物的良好降糖疗效和心血管获益。

2023年1月，美国FDA取消了司美格鲁肽片的使用限制“对于饮食和运动不足的患者，不建议将其作为一线治疗方案”。该信息意味着，对于饮食和运动不足的2型糖尿病患者，司美格鲁肽片剂可作为一线治疗方案，进一步扩大了司美格鲁肽片的使用人群。

图3: 司美格鲁肽片剂的关键临床证据

除美国外，司美格鲁肽片剂的糖尿病适应症获欧盟EMA和日本NMPA批准上市，获批时间分别为2020年4月和6月，关键临床研究包括PIONEER 1-8及PIONEER 9-10（日本人群）。据CDE公开信息，2022年5月，司美格鲁肽片上市申请正式受理，主要基于PIONEER 11-12两项III期临床研究。

此外，据诺和诺德管线公示，除当前已获批的适应症外，口服司美格鲁肽前体药物（每周一次）、以及25/50mg大剂量司美格鲁肽片（每日一次）的开发也在进行中，分别处于I期、III期临床阶段，目标适应症为糖尿病。

2.2司美格鲁肽片剂与超重/肥胖

目前，美国FDA、欧盟EMA均批准了注射用司美格鲁肽的减肥适应症，商品名为WEGOVY，维持剂量是2.4 mg每周一次，用于肥胖或超重人群的体重管理。该适应症的获批主要基于4项临床研究——STEP系列研究。临床试验数据显示，司美格鲁肽治疗组BMI降幅显著高于安慰剂组。

基于司美格鲁肽分子的减重疗效，诺和诺德布局了口服片剂的减重适应症，当前已发展至III期临床阶段。在全球范围开展的OASIS系列研究纳入肥胖或超重人群，以安慰剂为对照，评估25mg/50mg司美格鲁肽片剂的减重疗效。

2.3司美格鲁肽片剂与阿尔茨海默

多项临床前研究显示，司美格鲁肽对人神经母细胞瘤（SH-SY5Y）细胞系的淀粉样蛋白β斑块具有神经保护特性，提示司美格鲁肽可缓解阿尔茨海默病症状。动物模型也显示，司美格鲁肽对动物模型具有神经保护作用。

据诺和诺德公示管线，司美格鲁肽片用于阿尔兹海默症（AD）的适应症处于临床阶段，两项全球性III期试验EVOKE和EVOKE plus研究正在进行，预计招募约3700志愿者，以安慰剂为对照，评估司美格鲁肽片在AD导致的轻度认知障碍（MCI）或轻度痴呆受试者中对认知功能的优效性。其中EVOKE plus研究包括中国多个研究中心，国内主要研究者为首都医科大学宣武医院贾建平教授。

三、展望

综上所述，原研企业诺和诺德已获批的司美格鲁肽产品包括：司美格鲁肽注射液（每周一次）和口服片剂（每日一次，3mg/7mg/14mg）。为延长司美格鲁肽的生命周期，拓展产品宽度，诺和诺德正在扩展已上市产品的适应症，包括减重、非酒精性脂肪肝（NASH）、阿尔兹海默症（AD）等，同时也在布局更长效的司美格鲁肽片剂（每周一次）与大剂量司美格鲁肽片剂（25mg/mg，每日一次），以及司美格鲁肽与胰岛素、GIP或达格列净（SGLT-2抑制剂）的复方制剂，其市场占有率不可低估。

耀海生物基于多年的微生物表达体系（大肠杆菌、酵母）CDMO服务经验，具备GMP级别重组GLP-1类似物的生产服务能力：生产周期短、产品质量达标，可以满足产品注册申报的需求，以期成为众多生物企业在GLP-1类似物赛道的助跑员！

参考文献

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[7] Novonordisk. R&D pipeline.

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