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前言

2021年11月，新冠病毒Omicron变异株首次在南非被鉴定出来。由于Omiron变异株的传播能力和免疫逃脱能力得到大幅提升，继先前的Alpha、Beta 、Gamma、Detla变异株之后，世界卫生组织WHO将其确定为第5种需要密切关注的变异株。自那时起，Omicron变异株的各种亚型不断涌现,BA.2起初取代BA.1流行，接着又不断演化出BA.2.12.1,BA.2.75,BA.2.75.2,BA.4/BA.5，BA.5是当前许多国家的主要流行株。BA.4和BA.5有着相同的Spike序列，因此被称为BA.4/5，他们的子代毒株BA.4.6，BF.7以及BQ.1.1正在极速扩张中。

2022年11月19号，源自BA.2的亚型BA.2.75.2占美国全部新冠感染人群的0.8%，而源自BA.4/5的亚型BA.4.6,BF.7,BQ.1以及BQ.1.1在整个感染人群中分别占到4.4%，7.8%，25.5%，24.2%。

此外，2022年8月首次鉴定出来的源自BA.5的另外一个亚型XBB正在欧洲快速传播，在美国已被检测到。在2022年10月3号到9号期间，XBB成为新加坡的主要流行株，在整个新冠感染人群中占54%。

看到这里相信大家已经被眼花缭乱的各种变异株名字绕晕了吧？今天菌菌就通过两篇文章的解读告诉大家加强针疫苗有没有用，该不该打，如果大家嫌麻烦想省流可直接滑动至底部查看结论哦~

接种原始株新冠mRNA疫苗加强针

在Omicron变异株出现后，很快发现首个鉴定出来的BA.1变异株比先前的变异株更有效地逃脱疫苗触发的中和效果。2针原始株mRNA疫苗无法触发靶向BA.1的高水平中和抗体滴度，而3针原始株mRNA疫苗才能够达到理想效果。感染非Omicron变异株无法产生靶向BA.1的强效中和抗体。在3种Omciron亚型中，BA.5展现出最强的免疫逃脱能力，三针BNT162b2只能够触发微弱的靶向BA.5的血清中和能力。那么，如果接种4针原始株mRNA疫苗，是否能够诱导机体产生足够的靶向BA.5的强效中和抗体？许多先前已经接种2针或者3针原始株mRNA疫苗并发生BA.1突破性感染的人群是否能够产生针对BA.5的强效中和能力？

为解决这些关键问题，2022年1月，Xuping Xie等人首先测定4针Pfizer或Moderna 原始株mRNA疫苗接种者血清中和抗体滴度在第4针接种前后的变化。第一组取自接种第3针原始株mRNA疫苗后3-8个月的血清样本，而第二组取自接种4针原始株mRNA疫苗后1-3个月的血清样本。在接种第4针原始株mRNA疫苗之前，3针原始株mRNA疫苗接种者血清中靶向原始株,BA.1,BA.2,BA.2.12.1,BA.3,BA.4/5假病毒的中和抗体滴度极低，分别为144,32,24,25,20,17。在接种完第4针mRNA疫苗之后，靶向始株BA.1,BA.2,BA.2.12.1,BA.3,BA.4/5假病毒的中和抗体滴度分别为1554,357,236,236,165,95，增加了11.2倍,9.8倍,9.4倍,8.3倍,5.6倍，尽管有所增加，但与靶向原始株的血清中和抗体滴度相比，仍显著降低4.4-16.4倍。

通过以上数据，研究人员得出3个结论：

第一，在测试的Omciron亚型中，BA.5拥有最强的免疫逃脱能力。

第二，接种4针原始株mRNA疫苗并不能触发高水平的靶向BA.5的强效血清中和抗体滴度（GMT滴度只有95）。 曾有研究报道，血清中和抗体滴度GMT70以上才能够阻止Dleta变异株的突破性感染。尽管阻止BA.5感染的最低血清中和抗体滴度并未检测出来，但接种3针或4针原始株mRNA疫苗后靶向BA.5血清中和抗体滴度极低，加上BA.5的高传播力，也解释了当前BA.5在世界范围内持续传播的原因。

第三，只有与强免疫逃脱能力和高传播力的BA.5 Spike相匹配的迭代疫苗才可能减缓当前Omicron的感染高峰，说明未来应该接种编码BA.5 Spike抗原的mRNA疫苗作为加强针。

图1：接种第4针原始株mRNA疫苗前后，疫苗接种人群血清中靶向各个Omicron亚型的中和抗体滴度对比

研究人员测定接种2针原始株mRNA疫苗后发生BA.1突破性感染的接种者血清中靶向BA.1,BA.2,BA.212.1,BA.3以及BA.4/5的中和抗体滴度GMTs分别是2114,1705,730,961,813,274，而接种3针原始株mRNA疫苗后发生BA.1突破性感染的接种者血清中靶向BA.1,BA.2,BA.212.1,BA.3以及BA.4/5的中和抗体滴度GMTs分别是2962,1705,730,961,813,714。也就是说，这两种情况触发的靶向原始株和各个Omciron亚型的中和抗体滴度几乎接近，表明额外接种的一针原始株mRNA疫苗并没有起到增强血清中抗体滴度的作用。

图2：接种2针或3针原始株mRNA疫苗且发生BA.1突破性感染人群血清中靶向各个Omicron亚型的中和抗体滴度

相反，接种2针原始株mRNA疫苗的发生BA.1突破性感染人群和接种4针原始株mRNA疫苗人群的血清中和抗体滴度相比，靶向原始株,BA.1,BA.2,BA.212.1,BA.3,BA.4/5的血清中和抗体滴度分别增加1.4倍，4.8倍，3.1倍，4.1倍，4.9倍及3.9倍，说明与接种2针额外的原始株mRNA疫苗相比，发生BA.1突破性感染后更加能够触发机体产生靶向各种Omicron亚型的广泛性中和抗体，然而，靶向BA.5的血清中和抗体滴度依然是最低的。疫苗接种人群发生BA.1突破性后能够强烈触发机体产生靶向各个Omicron亚型的广泛性中和抗体，然而，这种增强作用依赖于先前的疫苗接种。与接种3针原始株mRNA疫苗的人群相比，未接种疫苗的人群发生BA.1突破性感染后不能触发更高水平的靶向各个Omicron亚型的血清中和抗体滴度。

接种BA.5新冠二价mRNA疫苗加强针

2022年11月31号，Xuping Xie发现接种4针原始株mRNA疫苗的人群血清中靶向原始株的血清中和抗体滴度GMTs为1533,而BA.4/5,BF.7,BA.4.6,BA.2.75.2,BQ.1.1,XBB.1分别为,95,69,62,26,22,15，与原始株相比，分别降低16.1倍,22.2倍,24.7倍,59倍,69.7倍,102倍。与BA.4/5相比，靶向BF.7,BA.4.6,BA.2.75.2,BQ.1.1,XBB.1的血清中和抗体滴度分别降低1.4倍,1.5倍,3.7倍,4.3倍,6.3倍。血清中靶向BA.2.75.2（26）和BQ.1.1（22）的中和抗体滴度已经解决检测限（22），而靶向XBB.1的中和抗体滴度（15）低于检测限，再次证实接种4针原始株mRNA疫苗无法触发靶向各种新型Omicron变异子代株的强效血清中和抗体滴度，而且，还可以看出Omicron亚型逃脱中和能力的强度依次为：XBB.1>BQ.1.1>BA.2.75.2>BA.4.6>BF.7>BA.4/5。

接种BA.5二价mRNA疫苗加强针的人群血清中靶向原始株的血清中和抗体滴度GMTs为3621，BA.4/5,BF.7,BA.4.6,BA.2.75.2,BQ.1.1,XBB.1的血清中和抗体滴度GMTs分别为298,305,183,98,73,35，与原始株相比，分别降低12.1倍,11.9倍,19.8倍,36.9倍,49.6倍,103倍。这些数据说明尽管BA.5二价mRNA疫苗加强针能够提升血清中靶向BA.4/5的血清中和抗体滴度，但血清中靶向BA.2.75.2,BQ.1.1,XBB.1的血清中和抗体滴度依旧很低（GMTs大概在98-35之间）。

先前接种过BA.5二价mRNA疫苗加强针且感染过新冠病毒的人群，靶向原始株的血清中和抗体滴度GMTs为5776，靶向BA.4/5,BF.7,BA.4.6,BA.2.75.2,BQ.1.1,XBB.1的血清中和抗体滴度分别为1558,1223,744,367,267,103，与原始株相比分别降低3.7倍,4.7倍,7.8倍,15.7倍,21.6倍,51.6倍。这与先前未发生突破性感染且接种BA.5二价mRNA疫苗加强针的人群相比，分别提升1.6倍,5.2倍,4.0倍,3.7倍,3.7倍,2.9倍。这些结果表明，先前的感染能够大幅提升BA.5二价mRNA疫苗触发的血清中和抗体的滴度和广度，另外，在所有测试的Omicron亚型中，XBB.1展现出最强的免疫逃脱水平。

总之，这些研究说明新出现的Omicron亚型会不断增强其逃脱疫苗触发的或先前感染触发的血清中和的能力，BA.2.75.2,BQ.1.1,XBB.1展现出最强的免疫逃脱能力，这些新亚型有可能取代BA.5成为未来的主导流行株。如果BA.5二价mRNA疫苗接种人群有过新冠感染史则有助于触发机体产生更高滴度和更加广泛的血清中和抗体。

图3：接种BA.5二价mRNA疫苗人群血清中靶向Omicron各个亚型的中和抗体滴度

总结

根据上述数据，我们可以发现接种4针原始株mRNA疫苗，无法触发高水平的靶向Omicron各个亚型的中和抗体滴度；如果未接种疫苗就发生BA.1感染的人群也是如此；如果接种2针或者3针原始株mRNA疫苗后发生BA.1突破性感染，倒能够增强血清中靶向各个Omicron变异株的血清中和抗体度。这说明我们荧光选择以BA.5为抗原的mRNA迭代疫苗作为新冠mRNA疫苗加强针，以期激发产生针对Omiron各个亚型的广谱性中和抗体。新冠感染史的人群接种BA.5二价mRNA疫苗作为加强针能够提升血清中和抗体滴度和广度。总体来说，未来可能出现的Omicron新型变异株，还需要不断开发出匹配流行主导株的迭代新冠mRNA疫苗才能更好地建立免疫屏障，预防突破性感染的发生。

参考文献：

1.Neutralization of SARS-CoV-2 Omicron sublineages by 4 doses of mRNA vaccine.

2.Low neutralization of SARS-CoV-2 Omicron BA.2.75.2, BQ.1.1, and XBB.1 by parental mRNA vaccine or a BA.5-bivalent booster.

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