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注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表耀海生物立场。任何文章转载需得到授权。

导读：感染新冠肺炎（COVID-19）后，常见淋巴细胞进行性下降，令病情雪上加霜。本文解读了钟南山团队2021年1月在《JAMA Internal Medicine》发表的临床研究《Effect of Recombinant Human Granulocyte Colony–Stimulating Factor for Patients With Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) and Lymphopenia》[1],研究目的是探讨增加外周血白细胞和淋巴细胞数的治疗是否能改善新冠肺炎患者的临床症状？结果显示，在这些患者中，重组粒细胞集落刺激因子（Recombinant Human Granulocyte Colony–Stimulating Factor，rhG-CSF）可能减少了重症或死亡患者的数量。

研究背景

80%以上的新冠肺炎患者均存在淋巴细胞低下，而淋巴细胞低下往往提示病情严重，预后差。rhG-CSF已经在临床上广泛应用，但鲜有研究明确其对于治疗伴有淋巴细胞计数明显下降新冠患者的有效性和安全性。为此，钟南山院士率领团队在全国定点收治新冠肺炎的3家医院展开rhG-CSF治疗伴有淋巴细胞计数明显下降新冠患者的有效性和安全性的研究，共收集了符合研究方案的200例病例。

研究方法

2020年2月18日至4月10日，研究人员在广州市第八人民医院，武汉协和医院和武汉汉口医院共3个中心进行了一项随机、开放、多中心的临床试验。

主要入选标准：

1.新冠肺炎患者，核酸检测证实感染了严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）；

2. 血液淋巴细胞计数≤800/uL(转化为x109/L，乘以0.001)；

3.无其它合并症

组别设置：

试验共入组了200名受试者，112名(56%)为男性，中位年龄为45岁(40-55岁)。分为常规治疗对照组、试验组（rhG-CSF组）：常规治疗加3剂重组人粒细胞集落刺激因子(rhG-CSE，5ug /kg，第0-2天皮下注射)。随机分配rhG-CS组和对照组各100例。

主要终点指标：

试验观察21天，主要终点为从随机分组到临床症状改善1分所需的时间（根据7分疾病严重程度评分）

图1 组别设置

研究结果

两组虽然在临床改善时间上无显著差异（12天 vs. 13天），但rhG-CSF治疗组患者出现急性呼吸窘迫综合征、脓毒血症、休克等危重症的比例显著低于对照组（2% vs. 15%）。此外，rhG-CSF治疗组患者死亡率也显著低于对照组（2% vs. 10%）。

图2 rhG-CSF治疗组与对照组的临床改善时间比较

蓝色曲线表示重组人粒细胞集落刺激因子(rhG-CSF)组，而橙色曲线表示对照组(常规护理)。获得临床改善的风险比(HR)，以及95% Cl和P值也被报道。使用Fine and Gray比例子分布危险度模型估算95% Cl的危险度，模型中包括治疗组、中心和氧疗。

在rhG-CSF治疗的第5天，治疗组患者的淋巴细胞水平显著恢复（治疗组1050/μL vs 对照组620/μL）。两组不良事件发生率相近（治疗组14.5% vs 对照组21%）；rhG-CSF治疗组中89%的患者出现中性粒细胞显著升高，但没有任何一例患者出现因白细胞计数明显增高引起的实体器官梗死[2]。

图3 rhG-CSF组的外周血淋巴细胞计数（A）、CD8阳性T淋巴细胞计数（B）、自然杀伤细胞计数（C）

在敏感性分析（2例患者没有接受rhG-CSF治疗）中，rhG-CSF治疗组的临床改善时间较对照组明显缩短。此外，在治疗前淋巴细胞计数在400个/μm3或以下的患者其临床获益更为明显（临床改善时间显著缩短、淋巴细胞计数增加更为显著、第21天病死率明显更低）。

图4 （A）外周血淋巴细胞计数≤400/μL的患者

（B）外周血淋巴细胞计数＞400/μL的患者

治疗第21天rhG-CSF组的病死率显著低于对照组。

图5 在治疗第21天rhG-CSF组的病死率

结论

该临床试验初步研究发现对于淋巴细胞减少但无合并症的新冠肺炎患者，rhG-CSP治疗没有加快临床改善，但出现危重症或死亡患者数量可能有所减少。此研究明确了rhG-CSF作为针对无基础病、淋巴细胞明显降低的新冠肺炎患者的治疗手段，将有助于降低患者的病死率和预防疾病恶化，为国际上新冠肺炎的治疗提供新的方法。rhG-CSF具体的药物类型和市场布局可见菌菌上期文章分享【对症创药】处癌不惊：化疗并发症粒细胞减少症（neutropenia）修复术——“升白针”粒细胞集落刺激因子(rhG-CSF)。

参考文献

[1] Cheng LL, Guan WJ, Duan CY, et al. Effect of Recombinant Human Granulocyte Colony-Stimulating Factor for Patients With Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) and Lymphopenia: A Randomized Clinical Trial. JAMA Intern Med. 2021 Jan 1;181(1):71-78.

[2] https://mp.weixin.qq.com/s/i47aVy9T4dQ6b4WN1OF6fg.

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