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前言

近日，不少网友分享通过司美格鲁肽（索马鲁肽，Semaglutide）注射液减肥的体验，“减肥记录第二针第四天55.5kg，一个半月已减10斤”，那么司美格鲁肽究竟是啥神器，可以成为肥宅快乐药在小红书、微博、知乎等社交平台上出圈？其实司美格鲁肽是针对胰高糖素样肽-1受体 (Glucagon Like Peptide-1Receptor，GLP-1R)靶点研发出的一种GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）/ GLP-1类似物，GLP-1是多适应症靶点，接下来，菌菌就跟大家聊聊GLP-1你最想知道的那些事儿！

什么是GLP-1？

20世纪60年代，国外学者在研究糖尿病时发现：口服葡萄糖的促胰岛素分泌作用明显强于静脉注射葡萄糖，提示肠道可能存在能够促进胰岛素分泌的某种神秘物质。到了80年代，人们解开了前胰高血糖素（Proglucagon）的氨基酸和基因序列。可以看到，胰高血糖素并不是由单一的一条基因表达，而是嵌合在一个更大的基因中，当这个大基因表达出一个大肽链（称激素前体）以后，再由特定的酶进行切割，经过翻译后修饰最终获得不同生物活性的片段。Proglucagon主要在肠道、胰腺和后脑表达。肠道和大脑细胞中含有前蛋白转化酶1（PC1），能够将proglucagon切割成Glicentin，Oxyntomodulin，GLP-1，GLP-2和IP-2，而胰岛细胞中含有前蛋白转化酶2（PC2），能够将proglucagon切割成Glucagon和MPGF（图1）^[1]。从而发现这种神秘的物质是由肠道内分泌细胞如 L 细胞分泌的一种天然多肽降糖激素（即“肠促胰素”）^[2]，其主要成分是胰高糖素样肽-1（（glucagon-like peptide-1，GLP-1）^[3]，人体血液中的GLP-1主要是通过肠道分泌而来。

图1人源前胰高血糖素的基因序列以及各器官中表达的片段

GLP-1的生理作用是什么？

GLP-1主要由肠道L细胞分泌，当肠道受到营养素的刺激，则会大量分泌GLP-1。GLP-1发挥作用依赖于其受体——胰高糖素样肽-1受体(GLP-1R)。GLP-1R广泛地分布在身体各个组织（图2）。GLP-1通过对GLP-1R的靶向作用在人体的多种部位发挥作用^[4]。

在大脑中，GLP-1能够降低食欲，并减弱对某些食物的成瘾性行为，可以用于肥胖治疗，这也是GLP-1R成为肥胖症治疗的明星靶点、火速出圈的原因。
在肠道内，GLP-1能够刺激隐窝细胞的分裂增殖，起到肠道促生长的作用。肠道上皮内淋巴细胞在GLP-1的作用下，可减弱炎症反应，保护肠道组织。
在心血管系统中，GLP-1R也有表达，GLP-1能够提高心率，增加心输出量，具有心脏保护的功能。
在胰腺α细胞中，GLP-1可降低胰高血糖素的分泌，而在胰腺β细胞中，GLP-1可促进胰岛素的分泌，二者共同降低血糖，这使得GLP-1R成为治疗糖尿病的重要靶点之一。

GLP-1所刺激的胰岛素分泌量约占全部胰岛素分泌量的50%～70%。已知 GLP-1 能增强正常和糖尿病动物及人的葡萄糖依赖性胰岛素分泌^[5-6]，通过肠促胰岛素效应，限制餐后血糖波动。但是，在生理状态下，GLP-1在血液循环中仅能存活1～2 min，随后会被二肽基肽酶4（Dipeptidyl peptidase-4，DPP4）分解而失去活性。因此，天然GLP-1在临床治疗的使用上空间有限，为了克服易降解的难题，GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）/ GLP-1类似物应运而生。

图2 GLP-1的生理作用

什么是GLP-1受体激动剂？

GLP-1是一种天然存在于人体的肠促胰岛素，通过激动广泛分布的GLP-1受体发挥治疗作用，极易降解。但GLP-1的发现给糖尿病、肥胖提供了一个全新的思路。经过不懈的努力，科研工作者研发出可供临床药用的GLP-1受激动剂（GLP-1RA）/ GLP-1类似物。作为一种新型降糖药物，GLP-1受激动剂（GLP-1RA）/ GLP-1类似物与体内天然GLP-1的氨基酸序列部分或完全同源，具备同样的生物活性，但不容易被酶降解、作用维持时间明显延长，因而能够较好地满足临床治疗需要。

星耀小TIP：

受体激动剂是一种能与受体结合并使受体兴奋的药物,它可以显示相应的生理效应,也可以表现为药物效应。其主要特征是受体激动剂具有强烈的亲和力和内源性活性,可以通过受体兴奋发挥最大的药物作用。

一专多能——GLP-1受激动剂的突出优势

GLP-1受激动剂（GLP-1RA）/ GLP-1类似物的最大亮点是“一专多能”。GLP-1受激动剂（GLP-1RA）/ GLP-1类似物除了在肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪肝（具体可见【对症创药】NASH治疗药物空白将被改写，巨大市场需求得以激活）、心血管疾病和神经系统疾病治疗中发挥不同作用，还能与肾脏、皮肤等相关受体结合影响组织代谢，目前关于GLP-1的治疗和潜在价值已经成为研究热点。大量流行病学研究结果证实，超重和肥胖是诱发血脂异常、非酒精性脂肪肝 (Nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)、代谢综合征 (Metabolic syndrome ，MetS )、心血管疾病 (Cardiovascular disease，CVD)、2型糖尿病 (type 2 diabetes mellitus，T2DM)、慢性肾病、多囊卵巢综合征(Polycystic ovary syndrome，PCOS)、睡眠呼吸暂停、中风和癌症等一系列疾病的重要危险因素，大大增加了它们的致病风险^[7-9]。所以，从疾病的关联性角度看，GLP-1受激动剂（GLP-1RA）/ GLP-1类似物拥有众多适应症、成为炙手可热的研发对象是有理可据的。

GLP-1受激动剂的研究现状

目前，全球共有10款单独使用的GLP-1受激动剂（GLP-1RA）/ GLP-1类似物获批上市（表1），主要包括替尔泊肽（Tirzepatide）、聚乙二醇洛塞那肽（PEG-Loxenatide）、司美格鲁肽（Semaglutide）、利司那肽(Lixisenatide)、度拉糖肽(Dulaglutide)；贝拉鲁肽(Beinaglutide)、利拉鲁肽(Liraglutide)、艾塞那肽(Exenatide)等。治疗领域包括糖尿病、肥胖和非酒精性脂肪肝炎。其中有2款来自中国，一个是豪森药业的聚乙二醇洛塞那肽（PEG-Loxenatide），另一个是仁会生物的贝那鲁肽（Beinaglutide），分别于2019年和2016年在国内获批上市^[10]。

药物	在研适应症	在研机构	研发状态	研发状态
*Tirzepatide* *替尔泊肽*	2型糖尿病 \| 肥胖\| 非酒精性脂肪性肝炎	Eli Lilly & Co. \| Eli Lilly Japan KK \| Eli Lilly Suzhou Pharmaceutical Co., Ltd.	批准上市	申请上市
*PEG-Loxenatide* *聚乙二醇洛塞那肽*	2型糖尿病	江苏豪森药业集团有限公司	批准上市	批准上市
*Semaglutide* *(Novo Nordisk)* *司美格鲁肽* (*诺和诺德)*	2型糖尿病 \| 肥胖\| 非酒精性脂肪性肝炎	Novo Nordisk Pharmaceuticals Pty Ltd. \| Novo Nordisk A/S \| AstraZeneca Plc \| Gilead Sciences, Inc. \| Novo Nordisk, Inc.	批准上市	批准上市
*Beinaglutide* *贝拉鲁肽*	2型糖尿病 \| 肥胖	上海仁会生物制药股份有限公司	批准上市	批准上市
*Insulin Glargine / Lixisenatide* *甘精胰岛素/利司那肽*	2型糖尿病	Sanofi-Aventis Deutschland GmbH \| Sanofi-Aventis U.S. LLC \| Sanofi \| Sanofi-Aventis Groupe SA \| Sanofi-Aventis Participations SAS \| Sanofi Pasteur SA \| Sanofi-Aventis Recherche et Développement SA \| Sanofi (China) Investment Co., Ltd. \| Sanofi KK	批准上市	临床3期
*Dulaglutide* *度拉糖肽*	2型糖尿病 \| 糖尿病	Eli Lilly & Co. \| Eli Lilly Netherland BV	批准上市	批准上市
*Insulin Degludec / Liraglutide* *德谷胰岛素/利拉鲁肽*	2型糖尿病	Novo Nordisk A/S \| Novo Nordisk, Inc.	批准上市	批准上市
*Lixisenatide* *利司那肽*	2型糖尿病 \| 1型糖尿病	Sanofi SA \| Sanofi \| Sanofi-Aventis Groupe SA \| Sanofi-Aventis U.S. LLC \| Sanofi-Aventis Participations SAS	批准上市	批准上市
*Liraglutide Recombinant* *利拉鲁肽*	肥胖\| 2型糖尿病	Novo Nordisk A/S \| Novo Nordisk, Inc.	批准上市	无进展 (在临床3期)
*Exenatide* *艾塞那肽*	2型糖尿病	Amylin Pharmaceuticals, Inc. \| AstraZeneca Plc \| AstraZeneca Pharmaceutical Co., Ltd. \| AstraZeneca AB \| Eli Lilly Netherland BV	批准上市	批准上市
*Liraglutide(Synthetic peptide)* *利拉鲁肽(合成多肽)*	2型糖尿病	深圳翰宇药业股份有限公司	申请上市	申请上市

表1 GLP-1受激动剂/ GLP-1类似物全球上市药物

随着专利到期，仿制药的黄金时代爆炸式到临，不少上市药企都将目光聚焦在GLP-1受激动剂（GLP-1RA）/ GLP-1类似物赛道，提前布局研发。司美格鲁肽注射液的核心专利到期时间为2026年3月，仍有三年半，但国内仿制最高已到3期；利拉鲁肽注射液的主要专利到期时间为2024，国内仿制最高已到3期。耀海生物基于多年微生物表达体系（大肠杆菌、酵母）CDMO服务的经验，具备GMP级别重组GLP-1受激动剂（GLP-1RA）/ GLP-1类似物的生产服务能力：生产周期短、产品质量达标，可以满足产品注册申报的需求。以期成为众多生物企业在GLP-1受激动剂（GLP-1RA）/ GLP-1类似物赛道的助跑员！详情请查看业务介绍 |耀海生物重组蛋白CRDMO一站式服务。

GLP-1受体激动剂的难点及其对策

GLP-1受激动剂（GLP-1RA）/ GLP-1类似物的最大难点就是过短的半衰期，目前的激动剂从总体结构上看都属于GLP-1类似物，即便是艾塞那肽也和GLP-1具有一半以上的同源性，它们的不同就在于使用了不同的手段提高半衰期。

图3 不同药物提高半衰期的策略

（1）防止DPP-4降解这是最常用的方法，它的策略是在第二个N端氨基酸位置（Ala8）进行修饰，以防止DPP-4降解。这种结构修饰已应用于艾塞那肽、利司那肽、司美格鲁肽、度拉糖肽等。

（2）与白蛋白结合GLP-1分子与人类白蛋白融合增加了GLP-1的水解稳定性，并减慢了肾脏清除，半衰期延长到120h。白蛋白以pH依赖的方式与新生儿Fc受体（FcRn）结合，从而避免被降解。药物被内皮细胞内吞后，由于内吞体中为弱酸性，白蛋白与FcRn结合，GLP-1跟随白蛋白从溶酶体中分离出来，并返回质膜，再次进入全身循环（图4）。

图4 白蛋白与IgG通过FcRn逃避降解（GLP-1融合到白蛋白或IgG可延长半衰期

（3）脂肪酸酰化通过将特定氨基酸残基进行脂肪酸酰化，促进分子自缔合，从而延长药物从注射部位的扩散时间，此外，脂肪酸部分可以人血清白蛋白（HSA）发生可逆的非共价结合，减缓肾脏清除。该策略已应用于利拉鲁肽和司美格鲁肽，半衰期分别达到12h和160h。

（4）聚乙二醇化聚乙二醇（PEG）是一种水溶性惰性聚合物，可降低药物的肾脏清除率，延长半衰期，此外，还能增强水溶性，防止蛋白质水解。PEG和药物分子之间的连接可以是稳定的，也可以是可降解的，后者通常用于前药。最重要的是，它不影响结合蛋白的折叠稳定性。豪森的洛塞那肽（PEG-Loxenatide）用的就是这种策略。

（5）与Fc融合前面已经讲到GLP-1与白蛋白融合，能够逃避溶酶体降解。类似的方法，将GLP-1与IgG融合能够达到同样的的效果（图5）。这一策略已应用于度拉糖肽，即将两个GLP-1分子融合到IgG4的Fc片段，增加了半衰期，同时由于分子量的增加，减少了肾脏消除。

（6）缓释剂Bydureon®（阿斯利康）是艾塞那肽的缓释（ER）制剂，只需要一周一次给药。通过将艾塞那肽（exendin-4）掺入直径为0.06 mm的可生物降解微球中实现缓释，该微球包含50:50的聚（D，L-丙交酯-共-乙交酯）（PLG）聚合物和蔗糖。在人体内，PLG聚合物通过酯键的非催化水解缓慢降解为乳酸和乙醇酸，最终以二氧化碳和水的形式消除。

（7）口服制剂多肽药物一般无法口服，因为胃酸会直接将其降解，但司美格鲁肽实现了突破。在Rybelsus®（诺和诺德）中，Semalutide与N-[8-（2-羟基苯甲酰）氨基辛酸钠（sodium,8-[(2-hydroxybenzoyl)amino]octanoate，SNAC）形成非共价连接，SNAC保护多肽免受酶和酸的降解，并加速其在胃中的定点释放和吸收（图5）。耀海生物基于高标准的生产流程，一流先进的设备配置、完善的质量管理及无菌保障体系，具备无菌制剂GMP生产服务能力（覆盖不同药物开发阶段，包括临床注册批、临床批样品及上市产品）。详情请查看耀海生物无菌制剂生产服务丨赋能全球合作伙伴，助力其产品加速商业化进程。

图5 SNAC协助司美格鲁肽穿过胃壁

小结

“一专多能”的GLP-1受激动剂（GLP-1RA）/ GLP-1类似物在肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪肝、心血管疾病和神经系统疾病等治疗领域中发挥不同作用。GLP-1受激动剂（GLP-1RA）/ GLP-1类似物的仿制药、创新药、复方制剂具体广阔的市场前景。耀海生物具备多项GMP级别重组GLP-1受激动剂（GLP-1RA）/ GLP-1类似物CDMO服务经验，以期成为相关生物企业在GLP-1RA赛道的助跑员！

参考文献：

[1]Drucker Daniel J., Habener Joel F., Holst Jens Juul. Discovery, characterization, and clinical development of the glucagon-like peptides[J]. Journal of Clinical Investigation,2017,127(12).

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[3] Greiner TU, Bäckhed F. Microbial regulation of GLP-1 and L-cell biology. Mol Metab. 2016;5(9):753-758.

[4] Tan Qiming, Akindehin Seun E., Orsso Camila E., Waldner Richelle C., DiMarchi Richard D., Müller Timo D., Haqq Andrea M.. Recent Advances in Incretin-Based Pharmacotherapies for the Treatment of Obesity and Diabetes [J]. Frontiers in Endocrinology,2022,13.

[5] Drucker DJ. Mechanisms of Action and Therapeutic Application of Glucagon-like Peptide-1. Cell Metab. 2018;27(4):740-756.

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[9] Williams EP, Mesidor M, Winters K, et al. Overweight and Obesity: Prevalence, Consequences, and Causes of a Growing Public Health Problem. Current obesity reports. 2015;4(3):363-370.

[10] https://mp.weixin.qq.com/s/vliOJ0lV9KC6O78OpRyQRw.

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