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文章导读

2017年12月，司美格鲁肽注射液首次获美国FDA批准上市，每周一次。相对每日一次的短效制剂，周制剂显然改善了治疗依从性，但对于糖尿病等慢病患者来说，长期注射无疑是个沉重的心理和生理负担，为此诺和诺德开发了司美格鲁肽片剂，于2019年9月首次获美国FDA批准上市，每日一次。司美格鲁肽片剂的上市，改善了特殊患者的依从性，进一步扩大了司美格鲁肽的使用人群。

既往文章中，菌菌整理了注射和口服剂型司美格鲁肽（索马鲁肽）的发展历程，包括其用于不同适应症（2型糖尿病、肥胖/超重、非酒精性脂肪肝炎或阿尔兹海默症等）的开发背景、上市进程以及关键临床证据。点击以下链接可查看详细的药物开发历程：

GLP-1类似物——注射用司美格鲁肽（索马鲁肽）的发展历程

GLP-1类似物——口服剂型司美格鲁肽（索马鲁肽）的发展历程

生物大分子药物通常为注射剂型，口服剂型的开发是一大挑战，主要是由于：低pH值的胃环境、蛋白水解酶活性导致多肽易被降解、胃肠道表皮的渗透性有限，从而导致多肽类药物的生物利用度极低。

今天这篇文章，菌菌参考Mitragotri S和Drucker DJ发表在 Nature子刊《Nat Rev Drug Discov》[IF: 112]的两篇综述文章，以司美格鲁肽片剂（索马鲁肽）为引，简析多肽类药物的口服剂型开发策略，包括吸收增强剂、降解酶抑制、环肽、粘液穿透剂、药械组合如肠道贴片和肠道微针。

一、口服多肽药物的给药屏障

由于胃肠道的正常生理作用，口服多肽面临一定的递送难度。摄入的多肽或蛋白通过一系列pH敏感性的蛋白酶（酸性），被分解成氨基酸，然后通过转运蛋白家族运送至黏膜，同时将大分子的碳水化合物或脂类酶解成小分子物质，促进肠道的吸收。

此外，肠道上皮具备识别和吸附细菌、病毒等病原体的功能。为此，胃肠道形成了复杂的细胞和粘液屏障，以限制外来或有害物质的进入。对于外源性多肽或蛋白类药物，通过粘液穿透肠上皮、进入血液循环的速率也受到限制。个体化差异也是一个影响因素，包括粘液、降解酶的表达水平、胃排空和肠道蠕动的差异。

基于上述的递送障碍，人们采取了直接或间接的应对策略，促使多肽药物能够通过肠上皮转运并分泌进入淋巴系统或血液循环，具体研究方向包括：避免药物降解、增强通透率、使用器械递送等。

图1: 口服多肽药物的给药屏障

二、口服多肽制剂的开发策略

2.1吸收增强剂(Permeation enhancers)

最理想的吸收增强剂应平衡两种作用：能够破坏肠道上皮以促进多肽的吸收，同时又不能表现太强的毒性。经过临床验证的吸收增强剂包括癸酸钠（C18, 癸酸）、N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠（SNAC）和N-(5-氯水杨酰基)-8-氨基辛酸（5-CNAC）。癸酸钠是一种中链脂肪酸，是美国FDA批准的食品添加剂，被用于口服胰岛素类似物的开发（如诺和诺德I338）。SNAC和5-CNAC属于酰基化氨基酸，其中SNAC通过司美格鲁肽片的上市得到了验证，诺华口服降钙素的制剂策略使用了5-CNAC。

司美格鲁肽采用了吸收增强剂的策略，以提高生物利用度。诺和诺德研发团队选择了吸收增强剂SNAC（N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠）修饰司美格鲁肽，以促进司美格鲁肽的胃肠道稳定性和吸收效果。司美格鲁肽口服剂型有以下特征：SNAC可增加司美格鲁肽分子的局部pH，防止胃蛋白酶对多肽药物的降解，在细胞膜表面借助浓度梯度使司美格鲁肽穿透胃黏膜，从而吸收入血。

图2: 司美格鲁肽片剂的体内吸收机制

小结：司美格鲁肽口服剂型添加了SNAC修饰，发挥吸收增强剂的作用促进司美格鲁肽的吸收，减少胃蛋白酶的降解，由此提高司美格鲁肽的生物利用度。

司美格鲁肽由31个（7-37）氨基酸组成，经酵母发酵生产肽骨架，随后经过C18脂肪酸等位点修饰得到司美格鲁肽活性成分。耀海生物重组多肽/蛋白平台基于大肠杆菌和酵母表达系统，具有丰富的重组多肽发酵、纯化、酶切/修饰、制剂罐装、冻干和质量检测服务经验，已成功交付多个重组多肽生产项目（包括GLP-1类似物），全速推进重组多肽或蛋白类生物制品的上游开发进程。

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2.2抑制降解酶活性(Enzyme inhibition)

在酸性的胃液中胃蛋白酶具备降解多肽的活性，可以通过酸稳定的肠衣包裹药物，保护肽类药物不被降解。随着药片离开胃部到达肠道上端，升高的pH导致肠膜溶解，从而释放药物活性成分。Tarsa的口服降钙素即通过以上策略设计而成。值得注意的是，肠酶和胰酶也能快速降解多肽，胃肠道酶的最适pH由中性到碱性，在药片中加入柠檬酸会造成局部pH瞬时下降，从而抑制肽酶活性。有报道显示，在比格犬中，柠檬酸和口服鲑鱼降钙素联合给药可以降低局部胰蛋白酶的活性，从而提高降钙素的生物利用度。

除控制局部pH外，也可在配方中添加酶抑制剂保护肽类药物不被降解。Oramed开发的口服胰岛素制剂ORMD-0801采用了这一策略，制剂配方包括大豆胰蛋白酶抑制剂以及清除钙的螯合剂（钙是多种蛋白酶的辅助因子）。

2.3环肽(Peptide cyclization)

线性多肽暴露的氨基端（N）和羧基端（C）易被酶降解，将末端进行环化可以防止酶切。环结构是许多天然短肽的特征，两个已成功开发的口服环状短肽包括：免疫调节药物环孢菌素A（cyclosporine）和去氨加压素（desmopressin）。也有研究报道了125个环肽的口服吸收特性，大多数环肽的生物利用度有限，制剂开发策略与药物的适配性也不可忽略。

2.4粘液穿透剂(Mucus-penetrating agents)

在多肽配方中添加粘液溶解剂或粘液穿透剂，可以提高多肽穿透粘液屏障的速率。临床前研究显示，在纳米颗粒与胰岛素给药时，添加亲水聚合物聚乙二醇（PEG）链可提高粘液扩散能力。然而该策略尚未在大型临床试验中验证。

2.5药械组合

用于胃肠道给药的在研药械装置包括肠贴片(Intestinal patches)、水凝胶(Hydrogels)和肠道微针(Microneedle devices and milliposts)。

口服剂型的肠贴片可保护一小部分药物免受局部降解，并将药物定位在吸收上皮附近。有研究将鲑鱼降钙素制备成肠贴片，粘附在猪和大鼠的小肠粘膜上，可在动物体内检测到鲑鱼降钙素，且降钙素肠贴片的使用与血钙减少有关，提示其可以递送至循环系统并发挥药效。

水凝胶含有水、交联聚合物和蛋白质，部分含有聚合物。水凝胶可以延长药物的储存期，同时延长多肽在特定肠道区域的停留时间，抵抗酶降解。有研究者设计了水凝胶配方，用于验证其增强多肽在小肠和大肠内的吸收作用。

肠道微针是一种载药微针，可以穿透肠道粘液和上皮屏障进入肠壁，溶解并释放负载的药物。制药公司Rani Therapeutics开发的小型肠溶胶囊RaniPill是一个典型的例子，该胶囊在小肠中进行pH依赖性溶解，产生二氧化碳实现充气，气球进而将微针装置放置在上皮细胞附近，便于向粘膜注射治疗性物质。早期临床试验表明，使用RaniPill制剂可将奥曲肽的生物利用度提高至65%。腔内展开微针注射器(LUMI)是另一种微针装置，由肠溶胶囊、弹簧和可降解臂组成，当pH≥5.5时，胶囊表面涂层溶解，压缩弹簧将LUMI推出胶囊并展开，确保微针与肠壁贴合。

综上，多种生物学、物理学、化学等交叉学科已应用于药械组合的开发，具备一定的应用前景，有待进一步的临床验证。

三、展望

由于胃肠道生理环境，重组多肽等大分子物质易发生降解，且大分子药物不易吸收，种种障碍导致口服多肽的生物利用度极低，因此疫苗、重组多肽或重组蛋白往往是注射给药。但对于糖尿病、骨质疏松等慢病患者来说，长期注射的痛感和心里负担不容忽视。为满足特殊患者的长期治疗需求，口服剂型的开发十分重要。

如Drucker DJ等文章所述，为克服多肽药物口服剂型的种种障碍，诺和诺德（胰岛素/司美格鲁肽）、诺华（降钙素）等企业均在尝试口服剂型的开发，用于满足患者需求，扩大使用人群。以司美格鲁肽的降糖适应症为例，注射剂的最大维持剂量是2mg（每周一次），而口服制剂的最大维持剂量是14mg（每天一次），用量远远高于注射剂型。可见口服多肽制剂的利用率仍存在很大的提升空间。

耀海生物基于多年的微生物表达体系（大肠杆菌、酵母）CDMO服务经验，具备GMP级别重组多肽的生产服务能力，包括GLP-1类似物等。生产经验丰富、周期短、产品质量达标，可以满足产品注册申报的需求，以期成为众多生物企业在重组多肽赛道的助跑员！

参考文献

[1] Anselmo AC, Gokarn Y, Mitragotri S. Non-invasive delivery strategies for biologics. Nat Rev Drug Discov. 2019 Jan;18(1):19-40. doi: 10.1038/nrd.2018.183.

[2] Drucker DJ. Advances in oral peptide therapeutics. Nat Rev Drug Discov. 2020 Apr;19(4):277-289. doi: 10.1038/s41573-019-0053-0.

[3] Kalra S, Sahay R. A Review on Semaglutide: An Oral Glucagon-Like Peptide 1 Receptor Agonist in Management of Type 2 Diabetes Mellitus. Diabetes Ther. 2020 Sep;11(9):1965-1982. doi: 10.1007/s13300-020-00894-y.

[4] Xia D, Wood-Yang AJ, Prausnitz MR. Clearing away barriers to oral drug delivery. Sci Robot. 2022 Sep 28;7(70):eade3311. doi: 10.1126/scirobotics.ade3311.

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